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如何解决药品GMP要求A级区的1m3采样问题
2016-12-15 14:24:00  作者:钟麟 张彦国 张益昭 曹国庆 梁磊  来源:中国设计师网  
  •   GMP要求A级区采样量1m3来源于ISO标准(更早为209C)对20粒时的最小采样量要求。所需采样时间太长。根据GMP关于检测方法参照ISO14644-1的说明,则据ISO方法可以用28.3L/min在每点只采样一次或用顺序采样法,使采样时间最低可降到每点8min。
    关键字: GMP
  •   1、问题的背景

      我国药品GMP(2010)附录1关于A级的采样有以下要求:

      “为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1m3。”这是等同采用欧盟GMP(2008)的要求。

      欧盟GMP为什么提出这一要求?作者认为是受它对A级区5μm微粒标准的影响。

      按照ISO14644-1的5级标准,对5μm的要求是不超过29粒/m3,而欧盟GMP则提高为20粒/m3,相当于ISO4.8级。

      又据ISO标准的每min最小采样量要求(源于209C),是要能测出20个微粒,以20除以各级的浓度上限,即为最小采样量。在一次采样中一般同时要读出≥0.5μm和≥5μm的数,而对于5μm微粒的最小采样量就是:

      所以为了计数5μm,采样量只能取1m3。

      如果按级别下限要求(如我国有关标准),则采样量还要大。

      如果以现在最常用的所谓大流量粒子计数器来说,是28.3L/min测1m3一次要35.4min。仅就长的测定时间来看,将给执行带来很大困难。

      2、缩短采用时间的办法之一

      现在只能考虑如何执行的问题。我国GMP指出“测试方法可参照ISO14644-1” (笔者注:GMP关于其他测定方法要求,还有14644-2、14644-3,如等速采样则见于后者),现在就分析一下ISO对这个问题有哪些指导性建议。

      ISO14644-1指出:

      “每个采样点单次采样量,用升表示。”

      “每个采样点的采样量至少为2L,采样时间最少为1min。”

      “当仅需要一个采样点时,则最少在该点进行三次采样。”

      “当在一个采样点上进行2次或更多次采样时……。”

      以上引文表明,对于2L/min的仪器,只有一个采点,则最少测三次,采样量达到6L,但在一个采样点上也可测2次,这显然有一个以上采样点。

      当用大流量的仪器时,提出“在每个采样点,只取一次采样量(28L)”。这表明,用28.3L/min的仪器,每个采样点可以只采一次样。

      因此,可以提出的办法之一是:

      ①按最少采样点公式计算采样点n:

      ②用28.3L/min的仪器时,每个采样点只采样一次,每次35.4min。假定A区25m2,则需5个35.4min即177min,3个小时。这比通常每点采样要2~3次来看,能省一半以上时间。现在,使用28.3L/min仪器的企业比较多,也有国产产品,所以采用上述办法应有条件。

      3、缩短采样时间的办法之二

      既然GMP并未给出检测方法,又说明参照ISO14644-1,而ISO14644-1在附录F“顺序采样法”(也称连续采样程序或连续采样法)中说明:

      “若采样的空气受污染程度显著大于或小于规定级别中所选粒径的粒子浓度,则采用顺序采样法通常可大幅度减少采样量和采样时间。……当期望空气洁净度达到ISO4级及更佳时,顺序采样法是再合适不过的了。”

      “此法仅适用于对规定的等级或浓度中所选粒径的粒子的单次测量总数为20个的采样。”

      这就说明ISO知道要长时间采样(对于高于5级的)是不便的,可以采取便通的顺序采样法。

      该法是建立在微粒均匀分布,被测得的几率对时间来说,也是均匀的这一条件的基础上的。

      ISO给出的判别图如下图所示。图中预计采样时间横坐标即按上述条件给出:设测满20粒,要36min(用28.3L/min的仪器),则可从两座标上得知对应时间应测粒子数,如9min应有5粒。图中两条斜线为测定值上下限边界分别为

      E为图中预计测定微粒数,例如预计测出10粒的上限约为14.2粒,下限为6粒。

      步骤如下:

      ① 设第1min测出5μm2粒,以后每min依次读到粒数为:4、4、5、5、6、7、7、7、8、8、8、8、8、8、8、8、9、9、9、9、9、9、9,在第24min时进入合格区,表示此点5μm微粒达标。

      如果最后进入不合格区,则表示此点超标。

      如果测够36min还在连续计数区内,则停止检测,表明此点也达标。

      ②5级5μm下限还不到3粒/m3,因此,在多数情况下,5μm微粒可多次为“0”。如果连续8min皆为“0”,从图上可见第8点已进入合格区,则此点达标。如果中间出现计数,时间也只再延长几分钟。

      由于上述的几率条件并不都理想,所以ISO标准也指出,这一方法在10点以下时,可能置信度不够95%,希望测点超过10点。如果每点只花8min或10余min,10点也不到2小时,比方法1的时间还少,比完全采足1m3时间更少得多。

      一个新的情况是,2015年ISO14644-1得到修订,取消了5级的对5μm微粒数的要求,GMP是否有变化尚需时日,本文不再讨论。

      4、结论

      在当前情况下,可采用GMP推荐的、ISO14644-1提出的顺序采样法测定室内5μm微粒浓度,可使每点测定时缩短到10min左右。由于ISO14644-1出现了2015修订版,GMP的后续是否变化值得关注。

      参考文献

      ① ISO14644-1:Cleanrooms and associated controlled environments—Part 1

      ② 许钟麟著,空气洁净技术原理(第四版),594-595,北京:科学出版社

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